Poprvé je Žofín spjat s životem Bedřicha Smetany, když v roce 1849 František Škroup (český dirigent, složil též hudbu k české hymně) na Žofíně poprvé dirigoval Smetanovu Slavnostní předehru D dur.

Avšak závažnou roli pro něj Žofín získal v roce 1861, kdy byl Smetana po svém návratu ze Švédska v Praze jako skladatel v podstatě neznámý. Jako místo svého prvního vystoupení si vybral právě Žofín, kde dne 5. ledna 1862 orchestrálním koncertem premiéroval Richarda III. a Valdštejnův tábor. Tato snaha byla přijata kriticky.

Žofín zažil ještě jednu událost, v které Smetana osobně vystupoval a to v roce 1882, kdy v Žofínském paláci na Slovanském ostrově poprvé zazněl cyklus Má vlast. Bylo tomu tak při příležitosti 50. výročí Smetanova prvního veřejného vystoupení. Skladatel zde sám, ač již plně hluchý, zahrál na klavír.

“Asi to musel být nádherný zážitek, viďte? Už jste to dílo někdy slyšeli celé, ano, celé myslím, všech 6 básní? Je to krásné a české. Někteří lidé říkají, že je to mé vrcholné dílo, asi mi nezbývá než s nimi souhlasit, že? Je to přeci jen povedené dílo. Muselo by být tak krásné ho celé slyšet zaznít, škoda jen, že mně se to nikdy nepoštěstilo… Ten den si pamatuji docela přesně, lidé vstávali, tak dlouhé ovace ve stoje snad žádný můj jiný koncert v životě neměl. Bylo to nádherné, klobouky vysoko až u stropu, lidé všichni stáli z židlí vzhůru. Všichni tak nadšení, hrdí, že jsou Čechy. Bylo to úžasné pozorovat a ještě krásnější by muselo být to slyšet.”